糖微康胶囊对早期糖尿病肾病干涉及疗效机理探讨

糖尿病肾病是糖尿病主要的微血管并发症之一,在糖尿病人群中的发生率约为20-40。糖尿病肾病又称糖尿病肾小球硬化症,是糖尿病患者致死的主要原因之一,严重性仅次于心脑血管病。在目前阶段,还没有明确的可完全防止或治愈糖尿病肾病的方法,很多临床研究表明中医药治疗糖尿病肾病有明显的上风和特色,能够减轻蛋白尿,改善肾功能,延缓糖尿病肾病的进展。导师根据数十年的临床经验,结合现代药理研制出糖微康胶囊,在糖尿病肾病的治疗中取得了良好的效果。本研究是导师的国家自然基金课题“糖微康抑制早期糖尿病肾病患者MTHFRC677T突变及其去化作用”的一部分。亚四氢叶酸还原酶C677T基因多态现象是2型糖尿病肾病的遗传危险因素,本研究旨在探讨糖微康胶囊的临床疗效,疗效与亚四氢叶酸还原酶基因多态性的关系,以及糖微康胶囊对血浆Hcy、血清脂联素等的影响,揭示糖微康胶囊治疗糖尿病肾病的机制。目的观察糖微康胶囊的临床疗效,揭示糖微康胶囊治疗糖尿病肾病的机制。方法(1)研究方法将新诊断为早期糖尿病肾病的130例患者随机分为两组：治疗组和对照组。两组患者均予糖尿病教育,饮食控制,均根据血糖、血压、血脂情况予以相应降糖、降压、调脂药治疗。饮食治疗给予糖尿病饮食,蛋白质摄入限量在0.8-1.0g/(kg·d)。降糖治疗一般选用胰岛素,避免使用有肾脏损害的口服降糖药。严格控制血压,使之尽量控制在正常范围以内,血压控制不理想可合并使用不影响糖脂代谢的降压药物。调脂治疗一般选择阿昔莫司。治疗期间发生感染的可以给与抗感染治疗,但疗程不大于7天。治疗组加用糖微康胶囊(由中国中医科学院广安门医院制剂室提供),用法：每次4粒,逐日3次,饭后服用。以6个月为1个疗程,共观察1个疗程。(2)观察指标采集门诊和住院患者的资料,包括性别、年龄、职业、血型、个人史、既往史等情况。按中医证候调查表,对每一个观察者治疗前、治疗后的症状进行评分。常规实验室指标：治疗前、治疗后行电解质、糖化血红蛋白、血糖、血脂、24小时尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率检查。安全性指标：治疗前、治疗后行肝、肾功,血、尿、便常规检查。特殊指标：MTHFR基因多态性,血浆Hcy,血清脂联素,血浆叶酸等检测。(3)统计方法采用SPSS12.0统计软件处理,以P0.05为差异具有统计学意义。结果：(1)糖微康胶囊的临床疗效①两组患者的UAER比较两组患者治疗前UAER经独立样本t检验,t=0.124,P=0.901,两组患者的UAER比较无统计学差异,具有可比性；治疗组治疗前后UAER经配对t检验,t=7.862,P=0.000,糖微康治疗后UAER明显降低,差异具有统计学意义,对照组治疗前后UAER经配对t检验,t=6.594,P=0.000,差异具有统计学意义；两组患者治疗后UAER经独立样本t检验,t=-2.045,P=0.043,糖微康治疗组UAER水平较对照组低,差异具有统计学意义。②两组患者中医症状疗效比较两组患者治疗前中医症状评分经独立样本t检验,t=-0.135,P=0.893,两组患者的中医症状评分无统计学差异,具有可比性；两组患者治疗后中医症状评分经独立样本t检验,t=2.330,P=0.022,治疗组较对照组中医症状评分低,两组患者治疗后中医症状评分差异具有统计学意义。③两组患者血脂的比较治疗前两组患者TG经独立样本t检验,t=-0.249,P=0.804,差异无统计学意义,治疗后两组患者TG经独立样本t检,t=1.320,P=0.190,差异无统计学意义,治疗组治疗前后TG经配对t检验,t=4.032,P=0.000,差异具有统计学意义,对照组治疗前后TG经配对t检验,t=2.796,P=0.007,差异具有统计学意义。治疗前两组患者CHO经独立样本t检验,t=-0.025,P=0.980,差异无统计学意义,治疗后两组患者CHO经独立样本t检,t=-0.118,P=0.906,差异无统计学意义,治疗组治疗前后CHO经配对t检验,t=-1.805,P=0.076,差异无统计学意义,对照组治疗前后CHO经配对t检验,t=-1.208,P=0.232,差异无统计学意义。治疗前两组患者HDL经独立样本t检验,t=-0.236,P=0.814,差异无统计学意义,治疗后两组患者HDL经独立样本t检,t=0.157,P=0.875,差异无统计学意义,治疗组治疗前后HDL经配对t检验,t=-2.132,P=0.037,差异具有统计学意义,对照组治疗前后HDL经配对t检验,t=-1.527,P=0.128,差异无统计学意义。治疗前两组患者LDL经独立样本t检验,t=-0.062,P=0.951,差异无统计学意义,治疗后两组患者LDL经独立样本t检,t=-1.280,P=0.203,差异无统计学意义,治疗组治疗前后LDL经配对t检验,t=3.950,P=0.000,差异具有统计学意义,对照组治疗前后LDL经配对t检验,t=2.489,P=0.016,差异具有统计学意义。④两组患者临床综合疗效比较治疗组60例患者,显效24例,有效27例,无效9例,总有效率85.00,对照组56例患者,显效13例,有效23例,无效19例,总有效率64.28,两组患者经秩和检验,Z=2.539,P=0.011,差异具有统计学意义。(2)糖微康胶囊治疗糖尿病肾病的机制①亚四氢叶酸还原酶基因多态性的分布116例早期糖尿病肾病患者中CC基因型30例,CT基因型47例,TT基因型39例,CC基因型、CT基因型、TT基因型的频率分别为25.86、40.52、33.62；T等位基因的频率为53.88,C等位基因的频率为46.12。两组患者治疗前后亚四氢叶酸还原酶基因的基因型都未发生变化,②亚四氢叶酸还原酶3种基因型的血浆Hey比较亚四氢叶酸还原酶基因3种基因型的Hcy比较,经方差分析,F=4.961,P=0.009,早期糖尿病肾病患者亚四氢叶酸还原酶基因3种基因型的血浆Hcy水平具有统计学差异,组间两两比较(PostHocTests):CC基因型血浆Hey水平与CT基因型血浆Hey水平相比较,P=0.013,差异具有统计学意义,CC基因型血浆Hey水平与TT基因型血浆Hey水平相比较,P=0.003,差异具有统计学意义,CT基因型血浆Hey水平与TT基因型血浆Hcy水平相比较,P=0.674,差异无统计学意义。表明CC基因型血浆同型半胱氨酸水平明显低于TT或CT基因型。③治疗组和对照组血浆Hcy水平的比较两组患者治疗前血浆Hcy水平经独立样本t检验,t=-0.878,P=0.382,两组患者血浆Hcy水平无统计学差异,具有可比性,治疗组治疗前后血浆Hcy水平经配对t检验,t=7.592,P=0.000,差异具有统计学意义,糖微康胶囊治疗后血浆Hcy水平明显下降；对照组治疗前后血浆Hcy水平经配对t检验,t=4.800,P=0.000,差异具有统计学意义；两组患者治疗后血浆Hcy水平的比较,经独立样本t检验,t=-3.426,P=0.001,治疗组血浆Hcy水平较对照组低,差异具有统计学意义。④两组患者亚四氢叶酸还原酶三种基因型血浆Hcy水平的比较治疗组治疗前不同基因型血浆Hcy水平经方差分析,F=3.459,P=0.038,3种基因型血浆Hcy水平差异具有统计学意义,经PostHocTests:CC基因型血浆Hcy水平与CT基因型、TT基因型血浆Hcy水平相比较,P值分别为：P=0.029、P=0.018,差异具有统计学意义,CT基因型与TT基因型血浆Hcy水平相比较,差异无统计学意义,P=0.735。治疗组治疗后不同基因型血浆Hcy水平经方差分析,F=1.824,P=0.171,3种基因型血浆Hcy水平差异无统计学意义。治疗组CC基因型治疗前后血浆Hcy水平经配对t检验,t=2.599,P=0.021,差异具有统计学意义；CT基因型治疗前后血浆Hcy水平经配对t检验,t=6.503,P=0.000,差异具有统计学意义；TT基因型治疗前后血浆Hcy水平经配对t检验,t=4.113,P=0.001,差异具有统计学意义。对照组治疗前不同基因型血浆Hcy水平经方差分析,F=3.522,P=0.037,3种基因型血浆Hcy水平差异具有统计学意义,经PostHocTests:CC基因型血浆Hcy水平与CT基因型、TT基因型血浆Hcy水平相比较,P值分别为：P=0.041、P=0.014,差异具有统计学意义,CT基因型与TT基因型血浆Hcy水平相比较,差异无统计学意义,P=0.687。对照组治疗后不同基因型血浆Hcy水平经方差分析,F=1.040,P=0.361,3种基因型血浆Hcy水平差异无统计学意义。对照组CC基因型治疗前后血浆Hcy水平经配对t检验,t=0.634,P=0.531,差异无统计学意义；CT基因型治疗前后血浆Hcy水平经配对t检验,t=4.455,P=0.000,差异具有统计学意义；TT基因型治疗前后血浆Hcy水平经配对t检验,t=4.127,P=0.000,差异具有统计学意义。治疗组和对照组同一基因型血浆Hcy水平比较：两组患者CC基因型治疗前血浆Hcy水平经独立样本t检验,t=-0.493,P=0.626,差异无统计学意义,治疗后血浆Hcy水平经独立样本t检验,t=-1.441,P=0.161,差异固然无统计学意义,但治疗组较对照组Hcy水均匀值更低；两组患者CT基因型治疗前血浆Hcy水平经独立样本t检验,t=0.515,P=0.609,差异无统计学意义,治疗后两组血浆Hcy水平经独立样本t检验,t=2.449,P=0.019,治疗组血浆Hcy水平较对照组低,差异具有统计学意义；两组患者TT基因型治疗前血浆Hcy水平经独立样本t检验,t=0.608,P=0.547,差异无统计学意义,治疗后血浆Hcy水平经独立样本t检验,t=2.050,P=0.047,治疗组Hcy水平较对照组低,差异具有统计学意义。⑤两组患者血浆叶酸水平的比较治疗前两组患者血浆叶酸水平经独立样本t检验,t=-1.468,P=0.145,差异无统计学意义,治疗后两组患者血浆叶酸水平经独立样本t检验,t=-1.511,P=0.134,差异无统计学意义,治疗组治疗前后血浆叶酸水平经配对t检验,t=1.093,P=0.279,治疗组治疗前后血浆叶酸水平差异无统计学意义,对照组治疗前后血浆叶酸水平经配对t检验,t=1.463,P=0.149,对照组血浆叶酸水平治疗前后差异无统计学意义。⑥治疗前总患者亚四氢叶酸还原酶基因不同基因型UAER比较亚四氢叶酸还原酶基因不同基因型UAER比较经方差分析,F=3.589,P=0.031,3种基因型UAER水平差异具有统计学意义,组间两两比较(PostHocTests):CC基因型UAER水平与CT基因型UAER水平相比较,P=0.043,差异具有统计学意义,CC基因型UAER水平与TT基因型UAER水平相比较,P=0.011,差异具有统计学意义,CT基因型UAER水平与TT基因型UAER水平相比较,P=0.482,差异无统计学意义。表明CC基因型UAER水平明显低于TT或CT基因型。⑦两组患者亚四氢叶酸还原酶三种基因型UAER的比较治疗组治疗前不同基因型UAER比较经方差分析,F=1.150,P=0.324,3种基因型UAER水平差异不具有统计学意义,对照组治疗前不同基因型UAER比较经方差分析,F=2.537,P=0.089,3种基因型UAER水平差异不具有统计学意义；治疗组治疗后不同基因型UAER比较经方差分析,F=0.464,P=0.631,3种基因型UAER水平差异不具有统计学意义,对照组治疗后不同基因型UAER比较经方差分析,F=2.581,P=0.085,3种基因型UAER水平差异不具有统计学意义。两组患者的不同基因型UAER比较无统计学差异,这可能与样本量太小有关,但CC基因型UAER水平、CT基因型UAER水平、TT基因型UAER水平依次增高。治疗组CC基因型治疗前后UAER水平经配对t检验,t=4.969,P=0.000,治疗前后差异具有统计学意义,CT基因型治疗前后UAER水平经配对t检验,t=5.467,P=0.000,治疗前后差异具有统计学意义,TT基因型治疗前后UAER水平经配对t检验,t=2.972,P=0.008,治疗前后差异具有统计学意义；对照组CC基因型治疗前后UAER水平经配对t检验,t=3.471,P=0.004,治疗前后差异具有统计学意义,CT基因型治疗前后UAER水平经配对t检验,t=3.955,P=0.001,治疗前后差异具有统计学意义,TT基因型治疗前后UAER水平经配对t检验,t=3.984,P=0.001,治疗前后差异具有统计学意义。治疗组和对照组同一基因型UAER水平比较：两组患者CC基因型治疗前UAER水平经独立样本t检验,t=0.777,P=0.443,差异无统计学意义,治疗后UAER水平经独立样本t检验,t=0.037,P=0.971,差异无统计学意义；两组患者CT基因型治疗前UAER水平经独立样本t检验,t=0.215,P=0.830,差异无统计学意义,治疗后两组UAER水平经独立样本t检验,t=1.430,P=0.160,差异无统计学意义；两组患者TT基因型治疗前UAER水平经独立样本t检验,t=0.060,P=0.953,差异无统计学意义,治疗后UAER水平经独立样本t检验,t=1.386,P=0.174,差异无统计学意义。⑧两组患者血清脂联素水平比较治疗组治疗前后脂联素水平经配对t检验,t=6.881,P=0.000,治疗前后差异具有统计学意义,对照组治疗前后脂联素水平经配对t检验,t=5.046,P=0.000,治疗前后差异具有统计学意义。两组患者治疗前经独立样本t检验,t=1.248,P=0.214,脂联素水平差异无统计学意义,两组患者治疗后经独立样本t检验,t=-3.080,P=0.003,脂联素水平差异具有统计学意义。结论：本研究的主要结论如下：(1)导师提出的益气养阴,活血化瘀治则是糖尿病肾病的重要中医治则。(2)导师为首的专家组研制的糖微康胶囊的临床研究表明：①糖微康胶囊可以改善糖尿病肾病患者的症状。②糖微康胶囊可以减少糖尿病肾病患者尿蛋白排泄率。③糖微康胶囊可以改善糖尿病肾病患者的血脂紊乱。(3)糖微康胶囊的机理研究表明：①糖微康胶囊可以降低血浆Hcy水平。②糖微康胶囊对MTHFR多态性的影响表明：糖微康胶囊可能改变了MTHFR的基因表型,影响遗传信息的表达,改变了基因的生物活性。③糖微康胶囊可以降低血清脂联素水平。(4)MTHFR基因多态性与血浆Hcy水平相关,MTHFR基因突变可引起高Hcy血症。(5)MTHFR基因突变可能与糖尿病肾病的进展有关。【关键词】：糖尿病肾病临床疗效评价亚四氢叶酸还原酶同型半胱氨酸
【论文提纲】：中文摘要7-14英文摘要14-23英文缩略词23-24第一部分24-102综述一:中医对糖尿病肾病的熟悉及治疗进展24-51糖尿病肾病的病名24糖尿病肾病的病因病机24-26糖尿病肾病的中医治疗26-33辨证论治26-28分期论治28-29专病专方29-30专病专方,随证加减30-31单味中药31中成药31-33针对发病机制的特异性治疗研究33-43参考文献43-51综述二:糖尿病肾病发病机制与治疗进展51-102发病机制51-69遗传因素51-56糖代谢异常56-59脂代谢紊乱59高血压59细胞因子与生长因子59-63肾脏RAA系统63氧化应激63-64炎症反应64-65一氧化氮和一氧化氮合酶65-66环境因素66肾脏肥大66其他因素66-69治疗进展69-80饮食治疗69-70控制血糖70控制血压70-72调脂治疗72-73醛糖还原酶抑制剂73抑制糖基化终末产物形成73-74蛋白激酶C抑制剂74抗氧化损伤74-75抗炎治疗75-76降低血尿酸76改善肾脏的血液循环76调节细胞因子及生长因子76-78其他研究78联合治疗78-79肾移植79-80参考文献80-102第二部分102-142前言102-104糖微康胶囊干涉早期糖尿病肾病的临床研究104-117资料与方法104-106研究对象104诊断标准104病例纳入及排除标准104-105纳入标准104-105排除标准105研究方法105观察指标105-106疗效判定106统计学方法106结果106-111讨论111-117糖微康胶囊干涉早期糖尿病肾病的疗效机理研究117-134材料与方法117-121研究对象117诊断标准117病例纳入及排除标准117纳入标准117排除标准117研究方法117检测指标与方法117-121统计学方法121结果121-128讨论128-134结论134-135参考文献135-142症状积分附表142-145致谢145-147简历147-149中医药科研项目查新报告书149-156